Антифосфолипидный синдром: определение, диагностика, лечение

Антифосфолипидный синдром (АФЛС) - патология, для которой основой служит образование аутоантител к фосфолипидам и связанным с ними гликопротеинам клеточных мембран. Клиническая картина АФЛС включает в себя разнообразную акушерскую патологию, склонность к венозному и артериальному тромбообразованию, гематологические нарушения, неврологические расстройства, сердечно-сосудистую патологию, тромбоцитопению и др. Критериями серологической диагностики являются обнаружение в крови антител к фосфолипидам и кардиолипину, волчаночного антигена и бета-2-гликопротеин-1-кофакторзависимых антител. Таким образом, для заболевания характерен как клинический, так и лабораторный полиморфизм, что затрудняет диагностику.

Изучение и научные исследования АФЛС связаны с началом диагностики сифилиса путем реакции Вассермана (определение антител к кардиолипину), когда у некоторых людей данная реакция оказывалась положительной, хотя при этом никаких симптомов сифилитической инфекции не наблюдалось. Выяснилось, что ложноположительная реакция Вассермана (ЛПРВ) бывает 2-х вариантов:

• острая;

• хроническая.

При остром варианте ЛПРВ исчезает не позднее 6 месяцев с момента обнаружения (после выздоровления). Хроническая ЛПРВ держится на протяжении долгих лет без определенных причин. В середине прошлого века было обнаружено, что хронический вариант ЛПРВ часто ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями (чаще всего с системной красной волчанкой – СКВ). У многих в плазме был обнаружен волчаночный антикоагулянт (ВА), подавляющий свертывание крови. В то же время геморрагии у таких пациентов наблюдались только при снижении уровня протромбина и тромбоцитов. В 80-х годах был описан симптомокомплекс, названный антифосфолипидным синдромом, который может возникать и не на фоне СКВ.

Классификация АФЛС

1. По клинической картине различают 3 формы антифосфолипидного синдрома:

   • первичный;

   • вторичный АФЛС:

     • при инфекционных болезнях;

     • раковых опухолях;

     • ревматических заболеваниях;

     • лечении медикаментозными средствами;

     • аутоиммунных болезнях и др..

   • другие формы:

   • гипотромбинемический синдром;

   • внутрисосудистое диссеминированное свертывание;

   • микроангиопатии (тромбоцитопенический с образование тромбов, гемолитико-уремический, HELLP-синдромы при беременности);

   • васкулиты;

   • «катастрофический» АФЛС с молниеносным течением.

2. По наличию серологических признаков выделяют:

   • серонегативный АФЛС (с АТ к фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину или к бета-2-ГП-1-кофакторзависимым аФЛ);

   • серопозитивный АФЛС (наличие ВА и/или антикардиолипиновых антител).

Показания к исследованию АТ к ФЛ

Определение аФЛ целесообразно в следующих клинических случаях:

• тромбозы у людей до 40 лет;

• неонатальный тромбоз;

• нетипичная локализация тромбов;

• спонтанные аборты (от 2 и более);

• наличие СКВ;

• некроз кожи на фоне антикоагулянтной терапии (гепарин и низкомолекулярные фракции);

• идиопатическая тромбоцитопения;

• повышенное АЧТВ невыясненной этиологии;

• ранние случаи инфаркта миокарда;

• тромбозы у близких родственников.

Во всех перечисленных случаях велика вероятность АФЛС как причинного фактора, обуславливающего нетипичность клинической симптоматики или ее ранний дебют, малохарактерный для классических вариантов данных патологических процессов (инфаркт миокарда, тромбозы и т.д.).

Данные анамнеза

1. Наследственная предрасположенность.

АФЛС можно заподозрить, если у родственников в анамнезе имелись:

• инфаркты и инсульты ранее 50 лет;

• ревматические заболевания;

• акушерская патология (выкидыши, преэклампсия в сроке ранее 30 недель, тяжелые ее варианты).

2. Инфекции: связь между выявлением ЛПРВ и острым либо хроническим инфекционным процессом.

3. Лекарственная терапия: связь ЛПРВ с приемом оральных контрацептивов, психотропных средств, новокаинамида, гидралазина (в т. ч. апрессина), хинидина.

4. Онкологические заболевания.

Клиническая картина

1. Кожные покровы:

• сетчатое ливедо – синеватая сосудистая сетка в виде пятен (более заметна при охлаждении);

• геморрагии и http://www.medalp.ru/phlebology/microsklerotherapy/ сосудистые звездочки;

• хронически протекающие язвы на коже конечностей;

• эритема подошв и ладоней;

• некрозы дистальных частей конечностей и кровоизлияния в подногтевое ложе;

• узелковые высыпания на коже.

2. Крупные сосуды:

• синдромы верхней и нижней полых вен;

• синдром аортальной дуги.

3. Конечности:

• глубокие венозные тромбозы (в т. ч. ТЭЛА);

• тромбофлебиты;

• артериальные тромбоэмболии с развитием ишемии и в последующем гангрены.

4. Почки:

• гломерулосклероз;

• инфаркт почки;

• ХПН;

• тромбоз почечной артерии.

5. Костная ткань:

• асептический некроз;

• признаки остеопороза.

6. Зрение:

• тромбозы сосудов сетчатки, связанные с ними инфаркты сетчатки и атрофические изменения зрительного нерва.

7. Надпочечники:

• геморрагии и инфаркты;

• болезнь Адиссона;

• недостаточность надпочечников.

8. Акушерские патологии:

• более двух спонтанных выкидышей без видимых причин;

• тяжелый гестоз;

• хорея беременных;

• внутриутробная гипотрофия;

• преждевременные роды;

• внутриутробная гибель плода.

Акушерские осложнения связаны с тромбозом плацентарных сосудов, развитием плацентарной недостаточности, некрозом участков плаценты, дефицитом простациклинов, который приводит к повышенному тонусу миометрия.

Лабораторная диагностика

Серологическими критериями АФЛС являются:

• АТ классов M и G к кардиолипину в средних и высоких титрах два раза за шесть недель (ИФА-методом);

• определение ВА два раза за шесть недель.

Для диагностики АФЛС необходимо сочетание минимум одного лабораторного и одного клинического критериев (см.выше).

Стандартизируемый метод выявления ВА включает определение АЧТВ (повышение показателя), исключение коагулопатий другой природы, отсутствие корригирующего эффекта от применения плазмы без тромбоцитов, удлиненное время свертывания в присутствии фосфолипидов.

Лечение и профилактика

Ввиду того, что основным проявлением АФЛС являются рецидивирующие тромбозы, практически все больные с АФЛС нуждаются в профилактической терапии на протяжении многих лет и даже пожизненно. Наиболее применяемые препараты – аспирин, гидроксихлорохин, варфарин. ГКС и цитотоксические средства применяют с целью снижения активности СКВ, в другое время они могут повышать риск тромбозов и вызывать осложнения при одновременном приеме антикоагулянтов. Набор препаратов и их дозы зависят от наличия факторов риска (ФР) тромбозов. Различают 2 группы ФР – контролируемые и неконтролируемые.

Относительно контролируемые ФР:

• курение;

• беременность;

• степень активности СКВ;

• применение оральных контрацептивов;

• гиперлипидемия;

• артериальная гипертензия;

• стресс;

• гипергомоцистеинемия;

• тромбоцитопения;

• хирургические операции;

• резкая отмена антикоагулянтной терапии.

К неконтролируемым ФР относят:

• стабильно повышенный уровень IgG, АТ к кардиолипину и волчаночного антикоагулянта;

• дефекты факторов свертывания;

• недостаток антитромбина III;

• мутация V-фактора (Лейденовская мутация);

• дефицит белков С и S.

Обычно с профилактической и лечебной целью применяют комбинацию, состоящую из аспирина и варфарина. Антикоагулянты повышают риск кровотечений, поэтому лечение проводится под строгим контролем лабораторных показателей. С этой целью используют значение протромбинового времени, в частности, оценивают значение МНО. Варфарин назначают в насыщающей дозировке на два дня (5-10 мг/сут.), далее подбирают поддерживающую дозировку под контролем МНО. Этот показатель при риске тромбоза артерий поддерживают на уровне более 3, вен – 2-3. При отмене варфарина часто происходит рецидив тромбозов, особенно в первые полгода, когда требуется пристальное наблюдение за пациентом.

В таблице 1 приведена тактика ведения разных групп пациентов в зависимости от факторов риска.

Таблица 1. Тактика профилактики и лечения тромбозов при АФЛС.

В терапии острых тромбозов основная роль отводится гепарину как прямому антикоагулянту, особенно его низкомолекулярным формам. Если до начала гепаринотерапии больной не получал варфарин, то его назначают в первые двое суток от одновременного начала введения гепарина.

Для лечения катастрофического АФЛС применяются варфарин, аспирин, гепарин, ГКС в сочетании с циклофосфамидом в виде пульс-терапии. Проводится лечение фонового заболевания. Данная форма АФЛС является обязательным и единственным (при АФЛС) показанием к проведению плазмофереза. Ни при каких других формах плазмоферез не является показанным!

Лечение АФЛС у беременных

Для профилактики спонтанных абортов у женщин применяют низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в сочетании с низкомолекулярными гепаринами в течение всего срока беременности и полгода после родов. Для профилактики остеопороза требуются препараты кальция и витамина D. Антикоагулянты непрямого действия противопоказаны в связи с эмбриотоксическим действием. ГКС используют только при вторичном АФЛС в качестве лечения фонового заболевания. В случае планового кесарева сечения гепаринотерапию отменяют за двое-трое суток до операции. В таблицах 2-3 дана информация о тактике лечения пациенток с АФЛС и о побочных эффектах лекарственных средств при беременности и лактации.

Таблица 2. Нежелательные эффекты препаратов, применяемых для лечения АФЛС у женщин.

Таблица 3. Тактика лечения пациенток с АФЛС.

Наблюдение беременных с АФЛС

Ведение беременности у пациенток с АФЛС включает регулярные лабораторные и инструментальные исследования. В самом начале периода беременности проводят ЭХО-КГ с целью исключения наличия вегетаций на сердечных клапанах, определяют суточную потерю белка с мочой и клиренс креатинина, уровень АЛТ, АСТ крови. На протяжении трех недель с момента начала гепаринотерапии еженедельно исследуют количество тромбоцитов, а далее – 1 раз/мес. С 18-20 нед. проводят УЗИ плода раз в четыре-шесть недель для оценки его развития и своевременной диагностики задержки роста. С 32-34 нед. оценивают ЧСС плода еженедельно с помощью кардиомонитора.

Весь период беременности регулярно измеряют массу тела пациентки, АД, определяют уровень протеинов в моче (диагностика HELLP-синдрома и преэклампсии). Обучают пациенток самостоятельно определять признаки тромбоза.

Соблюдение всех этих рекомендаций позволяет до 70-80% увеличить число успешных родов у женщин, имеющих в анамнезе 2 и более случаев потери плода. В то же время, у большинства пациенток с АФЛС часто наблюдаются замедленный рост плода, повышенная частота преэклампсии, преждевременных родов и других патологий.

Тромбоцитопенические осложнения АФЛС

При умеренной тромбоцитопении у больных АФЛС специального лечения не назначают. Тромбоцитопения на фоне СКВ при вторичном АФЛС хорошо компенсируется глюкокортикоидами, аминохинолонами и аспирином в низких дозах. Тяжелая тромбоцитопения (10-50х10⁹/л) требует больших доз ГКС и внутривенного введения иммуноглобулина. Иногда применяют препарат даназол, имеющий незначительную андрогенную активность.

Если на фоне гепаринотерапии тромбоцитопения усиливается, больных переводят на синтетические пентасахариды (например, арикста), прямые антитромботические препараты (мелаготран, гирудин) или глюкозоаминогликаны (сулодексид). Для профилактики и лечения микроциркуляторных нарушений назначают двух-трехмесячные курсы ангиопротекторов, например, эндотелина или детралекса.

Создание новых антикоагулянтных препаратов обусловило прорыв в лечении и профилактике антифосфолипидного синдрома и позволило улучшить прогноз, в т.ч. акушерский, у больных с этой патологией.